Поиски понимания продолжительной инфекции у младенца, лечащегося от лейкемии, привели к открытию в Детской исследовательской больнице Св. Иуды мутации, которая позволяет бактериям нормально переносить эффективную терапию антибиотиками. Отчет опубликован сегодня в научном журнале mBio.
«Эти результаты показывают «идеальный шторм» для развития толерантности к антибиотикам у бактерий, которые уже представляют собой клиническую проблему», - сказал корреспондент Джейсон Рош, доктор философии. Д., помощник члена отделения инфекционных болезней Сент-Джуда. Добавил соавтор Джошуа Вольф, MBBS, ассистент того же отдела: «Те же состояния могут присутствовать у других пациентов с иммунной системой, которая была скомпрометирована химиотерапией или болезнью».
В «идеальном шторме» участвовала пациентка Сент-Джуд, которой было шесть недель от роду, когда ей поставили диагноз «острый миелоидный лейкоз». Лечение рака уничтожило ее лейкоциты, которые помогают защитить от инфекции, и, несмотря на меры инфекционного контроля, у нее развилась инфекция кровотока, вызванная устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium (VRE). Инфекция сохранялась в течение 28 дней и разрешилась только после восстановления ее иммунной системы. Затем она успешно завершила курс лечения от рака.
Углубленное секвенирование ДНК 22 образцов VRE, собранных во время заражения пациента, помогло исследователям связать затянувшуюся инфекцию с точечной мутацией в гене relA VRE.
Мутация ненадлежащим образом активировала строгий путь ответа, который бактерии используют для выживания в условиях стресса и устойчивости к антибиотикам. Мутация привела к повышенному уровню сигнальной молекулы алармона. По словам исследователей, повышенный уровень алармона, вероятно, заставлял бактерии выживать при воздействии нескольких антибиотиков.
Хотя обычные лабораторные тесты показали, что мутантный VRE должен оставаться чувствительным к антибиотикам, используемым для лечения инфекции, специальные исследовательские тесты показали, что relA-мутантный VRE переносит значительно более высокие дозы антибиотиков, чем исходный штамм, когда бактерии растут в слизистых колониях, называемых биопленками.
Биопленки бактерий развиваются на катетерах, сердечных клапанах и других поверхностях тела. Биопленки состоят из спящих клеток, называемых персистирующими клетками, которые защищены от иммунной системы и трудно уничтожаются доступными антибиотиками.
«Эта мутация имеет особое клиническое значение, потому что задействованные антибиотики, линезолид и даптомицин, являются последней линией защиты от инфекции VRE», - сказал Вольф..
Среди разрабатываемых многообещающих соединений для лечения бактериальных биопленок находится экспериментальный антибиотик ADEP-4. Он работает путем активации фермента, убивающего персистирующие клетки и уничтожающего бактериальную биопленку.
Исследователи в этом исследовании сообщили, что ADEP-4 убивал relA-мутантные и немутантные VRE, растущие в биопленке в лаборатории. «В будущем такие соединения, как ADEP-4, могут обеспечить новый подход к лечению хронических инфекций», - сказал Вольф.
Доказательства, полученные в результате отслеживания эволюции VRE на протяжении всей инфекции, свидетельствуют о том, что состояние ослабленного иммунитета пациента было необходимо для выживания мутантного VRE, сказал Рош. Транскрипция гена была значительно изменена в VRE с мутацией relA, что привело к образованию биопленок, которые были менее устойчивыми и, возможно, в противном случае вряд ли выжили бы.
«Этот случай расширяет наше понимание роли строгого ответа в восприимчивости и толерантности к широкому спектру антибиотиков, особенно в биопленках», - сказал Рош.«Это также демонстрирует, что эти мутации могут развиваться и закрепляться во время заражения человека».