Инфекционные заболевания ежегодно убивают миллионы людей, но поиску способов лечения мешает тот факт, что лабораторные мыши не восприимчивы к некоторым человеческим вирусам, в том числе к убийцам, таким как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В течение десятилетий исследователи обращались к мышам, чья иммунная система была «очеловечена», чтобы реагировать так же, как у людей.
Теперь команда из Принстонского университета разработала комплексный способ оценки того, насколько иммунный ответ гуманизированных мышей соответствует реальному человеку. Исследовательская группа изучила иммунный ответ мыши и человека на одну из самых сильных известных вакцин, вакцину против желтой лихорадки под названием YFV-17D. Сравнение этих «сигнатур вакцины» показало, что недавно разработанная гуманизированная мышь, разработанная в Принстоне, имеет те же самые реакции иммунной системы, что и люди. Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.
«Понимание иммунных реакций на человеческие патогены и потенциальные вакцины остается сложной задачей из-за различий в том, как наша иммунная система человека реагирует на раздражители, по сравнению, например, с обычными мышами, крысами или другими животными», - сказал Александр Плосс., доцент кафедры молекулярной биологии Принстонского университета. «До сих пор отсутствовал строгий метод проверки функциональности иммунной системы человека в такой модели. Наше исследование выдвигает на первый план экспериментальную парадигму для устранения этого пробела».
Гуманизированные мыши использовались в исследованиях инфекционных заболеваний с конца 1980-х годов. Тем не менее, без тщательных сравнений исследователи мало что знают о том, насколько хорошо мыши предсказывают реакции человека, такие как выработка борющихся с инфекцией клеток и антител..
Чтобы решить эту проблему, исследователи подвергли мышей вакцине YFV-17D, которая сделана из ослабленного или аттенуированного живого вируса желтой лихорадки. Вакцины защищают от будущей инфекции, провоцируя выработку антител и клеток иммунной системы.
В предыдущей работе исследователи изучали влияние YFV-17D на обычных гуманизированных мышей. Но исследователи обнаружили, что мыши реагировали слабо. Это привело к тому, что они разработали мышь с реакцией, более похожей на реакцию человека.
Для этого исследователи ввели дополнительные человеческие гены для компонентов иммунной системы, таких как молекулы, обнаруживающие чужеродных захватчиков, и химические мессенджеры, называемые цитокинами, так что сложность привитой иммунной системы человека отражала сложность человеческой иммунной системы. Они обнаружили, что у новых мышей реакция на YFV-17D очень похожа на реакцию, наблюдаемую у людей. Например, характер экспрессии генов, возникающий в ответ на YFV-17D у мышей, имеет значительное сходство с таковым у людей. Этот характерный паттерн экспрессии генов, отраженный в «транскриптоме», или полном считывании всех генов организма, привел к лучшему контролю инфекции, вызванной вирусом желтой лихорадки, и к иммунным реакциям, которые были более специфичны для желтой лихорадки.
«Многие вакцины были созданы эмпирическим путем без глубоких знаний о том, как они вызывают иммунитет», - сказал Дуам. «Следующее поколение мышиных моделей, подобных той, которую мы представили в нашем исследовании, открывает беспрецедентные возможности для изучения фундаментальных механизмов, определяющих защитный иммунитет, индуцированный живыми аттенуированными вакцинами».
Мыши, несущие человеческие клетки или человеческие ткани, могут помочь в исследованиях по лечению многих заболеваний, которые поражают людей, но не других животных, таких как, помимо ВИЧ, вирус Эпштейна-Барра, вирус Т-клеточного лейкоза человека, и вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Карпози.
«Наше исследование подчеркивает важность биологических признаков человека для управления развитием мышиных моделей заболеваний», - сказал Плосс. «Это также указывает на путь к разработке более совершенных моделей иммунных реакций человека».
В исследовании участвовали Флориан Дуам, Карли Г. К. Циглер, Габриэла Хребикова, Бруно Фант, Роберт Лич, Лэнс Парсонс, Вей Ван, Дженна М. Гаска, Бенджамин Ю. Винер, Бриджит Хеллер, Алекс К. Шалек и Александр Плосс.
Финансирование этого исследования было предоставлено Национальным институтом здравоохранения, Национальным институтом общих медицинских наук, Фондом Билла и Мелинды Гейтс и Комиссией Нью-Джерси по исследованию рака.