Новейшие противовирусные препараты могут использовать соединение, созданное не людьми, а внутри них. Группа исследователей определила механизм действия гадюки, естественного фермента человека и других млекопитающих, который, как известно, оказывает противовирусное действие на широкий спектр вирусов, включая Западный Нил, гепатит С, бешенство и ВИЧ.
Фермент облегчает реакцию, в результате которой образуется молекула ddhCTP, предотвращающая копирование генетического материала вирусов и тем самым их размножение. Это открытие может позволить исследователям разработать лекарство, которое побуждает человеческий организм вырабатывать эту молекулу и может действовать как терапия широкого спектра для ряда вирусов. Статья с описанием исследования появится в сети 20 июня в журнале Nature.
«Мы знали, что виперин обладает широким противовирусным эффектом за счет своего рода ферментативной активности, но другие противовирусные препараты используют другой метод для остановки вирусов», - сказал Крейг Кэмерон, профессор и заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биологии Эберли в Пенсильвании. Государство и автор исследования. «Наши сотрудники из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна под руководством старших авторов Тайлера Гроува и Стивена Алмо обнаружили, что виперин катализирует важную реакцию, которая приводит к созданию молекулы, называемой ddhCTP. на способность вируса воспроизводить свой генетический материал. Удивительно, но молекула действует аналогично лекарствам, которые были разработаны для лечения таких вирусов, как ВИЧ и гепатит С. Лучше понимая, как виперин предотвращает репликацию вирусов, мы надеемся, что сможем разработать лучшие антивирусы."
Вирус обычно кооптирует генетические строительные блоки хозяина для копирования собственного генетического материала, включая молекулы, называемые нуклеотидами, в новые цепи РНК. Молекула ddhCTP имитирует эти строительные блоки нуклеотидов и включается в геном вируса. После включения в новую цепь вирусной РНК эти «аналоги нуклеотидов» не позволяют ферменту, называемому РНК-полимеразой, добавлять новые нуклеотиды в цепь, тем самым не позволяя вирусу создавать новые копии своего генетического материала.
«Давным-давно парадигма заключалась в том, что для того, чтобы убить вирус, нужно было убить зараженную клетку», - сказал Кэмерон. «Такая парадигма бесполезна, когда вирус заражает основной тип клеток с ограниченной способностью к восполнению. Разработка аналогов нуклеотидов, которые функционируют без фактического уничтожения инфицированной клетки, изменила все».
Большинство аналогов нуклеотидов на рынке созданы руками человека, но часто возникают осложнения при использовании этих синтетических препаратов. Поскольку нуклеотиды используются многими белками и ферментами клетки, у аналогов существует множество возможностей для вмешательства в нормальную клеточную функцию.
«Основным препятствием для разработки терапевтически полезных противовирусных нуклеотидов являются непреднамеренные цели», - сказал Джейми Арнольд, адъюнкт-профессор биохимии и молекулярной биологии в Университете штата Пенсильвания и автор статьи. «Например, несколько лет назад мы обнаружили, что аналог нуклеотида, разрабатываемый для лечения гепатита С, может препятствовать выработке РНК в митохондриях, субклеточных органеллах, важных для производства энергии в собственных клетках пациента. Это означало, что люди с митохондриальной дисфункцией предрасположены к любым негативным последствиям этого непреднамеренного вмешательства."
Молекула ddhCTP, по-видимому, не имеет каких-либо непреднамеренных мишеней. Исследовательская группа подозревает, что естественное происхождение соединения в организме человека требует, чтобы оно было нетоксичным.
«В отличие от многих наших нынешних лекарств, ddhCTP кодируется клетками человека и других млекопитающих», - сказал Кэмерон.«Мы много лет синтезировали аналоги нуклеотидов, но здесь мы видим, что природа опередила нас и создала аналог нуклеотида, который может бороться с вирусом в живых клетках и на сегодняшний день не проявляет никакой токсичности. собирается работать, природа, вероятно, подумала об этом первой. Нам просто нужно найти это."
Чтобы проверить эффективность ddhCTP, исследовательская группа показала, что молекула ингибирует РНК-полимеразы вируса денге, вируса Западного Нила и вируса Зика, которые относятся к группе вирусов, называемых флавивирусами. Затем они исследовали, останавливает ли молекула репликацию вируса Зика в живых клетках.
«Молекула напрямую ингибировала репликацию трех различных штаммов вируса Зика», - говорит Джойс Хосе, доцент кафедры биохимии и молекулярной биологии Пенсильванского университета и автор статьи. «Он был одинаково эффективен против исходного штамма 1947 года, как и против двух штаммов недавней вспышки 2016 года. Это особенно интересно, потому что не существует известных методов лечения Зика. Это исследование выдвигает на первый план новое направление исследований природных соединений, таких как ddhCTP, которые можно использовать в будущих методах лечения».
В совокупности эти результаты демонстрируют многообещающие противовирусные эффекты ddhCTP в отношении различных флавивирусов. Однако РНК-полимеразы риновируса и полиовируса человека, которые относятся к группе пикорнавирусов, не были чувствительны к этой молекуле. Исследователи планируют исследовать полимеразные структуры этих вирусов, чтобы лучше понять, почему флавивирусы чувствительны к ddhCTP, а пикорнавирусы, протестированные в этом исследовании, - нет. Это исследование может также дать представление о том, как флавивирусы могут развить устойчивость к молекуле.
«Развитие резистентности к антивирусному агенту всегда является проблемой, - сказал Кэмерон. терапия широкого спектра."