Исследовательская группа Массачусетской больницы общего профиля (MGH) определила важную роль структурного белка в подавлении неактивной Х-хромосомы, процессе, который предотвращает экспрессию обеих копий одного и того же гена у самок млекопитающих, что несут две копии Х-хромосомы. В своем отчете, опубликованном онлайн в журнале Cell, исследователи описывают открытие, что белок SMCHD1 необходим для обработки неактивной Х-хромосомы таким образом, чтобы блокировать экспрессию ее генов.
«Мы показали, что белок SMCHD1 влияет на экспрессию генов, регулируя свертывание неактивной Х-хромосомы в ее уникальную конформацию, что предотвращает экспрессию ее генов», - говорит Чен-Ю Ван, доктор медицины, из отдела MGH. Молекулярная биология, ведущий автор статьи Cell. «Мутации в SMCHD1 связаны с несколькими заболеваниями человека, включая тяжелую форму мышечной дистрофии и синдром, при котором нос младенца не развивается. Наше открытие предполагает, что неправильно свернутый хроматин - хромосомная структура, состоящая из ДНК, обернутой вокруг белков, называемых гистонами, - может играют роль в этих заболеваниях».
Когда хромосомы млекопитающих сворачиваются, чтобы поместиться в ядро клетки, они обычно организуются в два «компартмента» - активный компартмент A, который содержит много активно транскрибируемых генов, и неактивный компартмент B, который содержит несколько генов, которые редко, если вообще когда-либо, транскрибируются. Каждое отделение далее разделено на «топологически связанные домены» (TAD), которые содержат генетические элементы, которые часто взаимодействуют внутри TAD, но редко между TAD.
Инактивация Х-хромосомы, которая происходит в раннем эмбриональном развитии, реконфигурирует хроматин в уникальное образование посредством большой молекулы РНК, называемой Xist. Распространение Xist по хромосоме заставляет его сворачиваться в два больших структурных домена, которые затем сливаются в «бескомпартментную» структуру, подавляющую транскрипцию генов на хромосоме.
Чтобы исследовать белковые факторы, которые могут регулировать процесс инактивации X, команда сосредоточилась на семействе структурных белков SMC, которые, как известно, регулируют конформацию хромосом. Предыдущие исследования показали, что SMCHD1 был сильно обогащен неактивными Х-хромосомами и, по-видимому, имел решающее значение для процесса инактивации. Эксперименты группы на клетках мышей впервые подтвердили, что присутствие SMCHD1 необходимо для подавления большого подмножества генов на неактивной Х-хромосоме.
Затем они обнаружили, что потеря SMCHD1 предотвратила распространение Xist по хромосоме и предотвратила слияние двух больших доменов, которые группа назвала компартментами S1 и S2, в типичную неактивную структуру X без компартментов. Было обнаружено, что связывая компартменты S1 и S2, SMCHD1 индуцирует их слияние в конформацию, которая предотвращает экспрессию гена. Без белка два компартмента сохраняются, что позволяет экспрессировать около 40 процентов генов на том, что должно быть неактивной хромосомой.
Старший автор Джинни Т. Ли, MD, PhD (, MGH Molecular Biology, отмечает, что ее команда надеется дополнительно исследовать процесс, посредством которого SMCHD1 объединяет компартменты S1/S2, и потенциально то, как мутации SMCHD1, связанные с болезнью, могут повлиять на неактивная конформация X и замалчивание генов. Она говорит: «Полученные знания также могут быть использованы для реактивации неактивной X-хромосомы для лечения определенных заболеваний, таких как нарушения развития нервной системы, синдром Ретта и расстройство CDKL5. Но поскольку реактивация всего X потенциально может иметь нежелательные побочные эффекты, одной из основных целей нашего исследования является достижение специфичности - включение одного или нескольких конкретных генов, но не всех генов, сцепленных с Х-хромосомой. Мы знаем, что определенные гены Х-хромосомы особенно чувствительны к потере SMCHD1, поэтому в будущем мы сможем использовать эту дифференциальную чувствительность для включения определенных генов».