Ученые ищут способы разработки антибиотиков, которые могут точно воздействовать на инфекционные бактерии. Повышенная специфичность может помочь в борьбе с устойчивостью к антибиотикам, а также уберечь «хорошие» бактерии от воздействия антибиотиков широкого спектра действия.
Усилия по разработке таргетных антибиотиков сдерживаются сложностью быстрой диагностики и разработки целевых механизмов уничтожения.
Совместные усилия двух профессоров Бостонского колледжа - химика и биолога - привели к созданию новой платформы, позволяющей быстро обнаруживать молекулы, которые потенциально распознают любой интересующий штамм бактерий. Американское химическое общество.
Новый подход основан на фаговом дисплее, проверенной стратегии, используемой для создания и скрининга пептидных библиотек, содержащих миллиарды различных составных элементов, отображаемых на бактериофаге. Исследователи отметили, что несмотря на то, что фаговый дисплей является мощным инструментом, его использование ограничено пептидами природных аминокислот.
Доцент химии Цзяньминь Гао и доцент биологии Тим ван Опийнен решили расширить «химическое пространство» фагового дисплея, включив в него химические боеголовки, которые значительно повышают способность пептида связывать биологические мишени.
Скрининг этой химически улучшенной библиотеки против живых бактерий позволил получить мощные, высокоселективные зонды для нацеливания на два смертельно устойчивых к антибиотикам бактериальных патогена: устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus и устойчивый к колистину Acinetobacter baumannii. «Фаговый дисплей мотивов динамического ковалентного связывания позволяет легко разрабатывать таргетные антибиотики."
Гао сказал, что дизайнерские химические боеголовки вводят в фаговую библиотеку «обратимый ковалентный механизм связывания», который отсутствует в пептидах природных аминокислот. Химически улучшенная библиотека пептидов позволяет эффективно и избирательно воздействовать на интересующую бактерию, преодолевая биологические условия, препятствующие связыванию с патогенами, и избегая здоровых клеток человека.
««Боеголовка» позволяет нам создавать молекулы с повышенной эффективностью и селективностью в отношении интересующего штамма бактерий», - сказал Гао, чьи исследования поддерживаются Национальным институтом здравоохранения. «Теперь у нас есть гораздо лучшая библиотека для скрининга и идентификации штаммов этих специфических бактериальных молекул».
В дальнейших экспериментах Гао и ван Опийнен успешно присоединили общий токсин к этим молекулам, нацеленным на бактерии, что стало значительным шагом вперед, придающим специфичность в лечении двух штаммов бактерий.
«Эта новая, модифицированная библиотека фагов показывает, что она может быть мощным многоцелевым инструментом», - сказал Гао. «Во-первых, его можно использовать для создания агентов визуализации для подтверждения подозрения на бактериальную инфекцию. Эти зонды будут ходить и искать инфицированные бактерии. Находить их и прикрепляться к ним. токсин к единственному штамму бактерий. Это приближает нас к антибиотикам узкого спектра действия».
Гао и ван Опейнен заявили, что новый подход должен быть применим к широкому спектру бактериальных патогенов, что позволит разработать целевые антибиотики.
«Это первый шаг к этой долгосрочной цели», - сказал Гао. «Мы хотели бы расширить этот многообещающий подход для разработки целевых антибиотиков, которые лечат эти специфические штаммы смертельных и вредоносных патогенов».
Гао сказал, что достижения в области целевых антибиотиков улучшат уход за пациентами и снизят «нагрузку» на необходимые бактерии и их развитие устойчивости к антибиотикам.
«При лечении антибиотиками широкого спектра действия все бактерии в организме чувствуют напряжение и эволюционируют, чтобы противостоять антибиотикам», - сказал Гао. «Поэтому доступные в настоящее время антибиотики вызывают быстрое приобретение резистентности, что нежелательно. В идеале мы хотели бы придумать что-то, что избирательно воздействует на болезнетворные бактерии. уничтожить полезные бактерии."
Помимо Гао и ван Опийнена, в команду входили исследователи из Бостонского колледжа Келли А. Маккарти, Майкл А. Келли, Кайчэн Ли, Саманта Камбрей и Азаде С. Хоссейни. Патрик Отиссье, менеджер Центра сортировки клеток Британской Колумбии, провел анализ методом проточной цитометрии.