Поскольку многие болезнетворные бактерии укрепляют свой щит против современных лекарств, новые тактики жизненно важны для защиты людей от устойчивых к лечению инфекций.
Снижение частоты мутаций вредных бактерий может быть еще не опробованным способом воспрепятствовать появлению устойчивых к противомикробным препаратам патогенов. Эта предлагаемая стратегия исходит из недавних результатов исследований инфекционных заболеваний в UW Medicine в Сиэтле.
Отчет об этой работе опубликован на этой неделе в Molecular Cell, одном из журналов Cell Press. Ведущий автор - Марк Н. Рагеб, доктор медицинских наук. студент Медицинской школы Вашингтонского университета. Старший научный сотрудник - Хура Меррих, доцент кафедры микробиологии медицинского факультета Университета Вашингтона.
Хотя большинство усилий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам сосредоточено на производстве более качественных антибиотиков, ученые отмечают: «История показывает, что устойчивость возникает независимо от природы или эффективности новых лекарств».
Смертность от инфекций, устойчивых к антибиотикам, объясняют они, достигла тревожных цифр во всем мире, и к середине века наблюдаются признаки превосходства смертности от других причин.
В поисках другого подхода к борьбе с этой угрозой общественному здоровью команда микробиологов, ученых-геномистов, патобиологов, молекулярных и клеточных биологов нашла доказательства существования ключевого промоутера мутаций во многих различных бактериях. Этот белковый фактор, ДНК-транслоказа Mfd, по-видимому, ускоряет резистентность различных видов ко всем протестированным антибиотикам.
Исследователи называют бактериальные белки, такие как Mfd, «факторами эволюционируемости», потому что, увеличивая скорость мутаций, они стимулируют эволюцию бактерий. В отличие от многих многоклеточных организмов бактерии развиваются быстро. Это позволяет их видам выживать или избегать внезапно меняющихся условий, нехватки питательных веществ и враждебной среды, включая попытки уничтожить их с помощью антибиотиков или иммунных реакций.
Многие виды бактерий производят Mfd, что свидетельствует о его важной физиологической роли в клетках. Хотя когда-то считалось, что он помогает в восстановлении ДНК, клетки, в которых он отсутствует, не более чувствительны к агентам, повреждающим ДНК. Те, у кого его слишком много, на самом деле более склонны к повреждению ДНК.
Изучая, что стоит за устойчивостью к триметоприму, например, исследователи увидели, что мощные альтернативные гены, которые ускоряют устойчивость к антибиотикам, не проявлялись, когда Mfd отсутствовал. В некоторых штаммах дикого типа бактерий с Mfd, которые были изучены, те, которые приобрели эти так называемые гипермутаторные аллели, имели частоту мутаций, которая была более чем в 1000 раз выше, чем у их предкового штамма.
Исследователи подсчитали, что примерно у половины исследуемых штаммов развились гипермутаторные аллели в процессе развития устойчивости к триметоприму. Эти штаммы также накопили большое количество мутаций в своих геномах. Штаммы, лишенные Mfd, вряд ли могли образовывать эти гипермутаторные аллели.
Исследователи отметили: «Создание гипермутации может предложить адаптивную стратегию для развития высокой устойчивости к антибиотикам, а Mfd может способствовать этому явлению».
В других аспектах своего проекта ученые сообщили, что Mfd зависит от некоторых других белков, которые воздействуют на генетический механизм бактерий, чтобы выполнять свою работу по устойчивости к антибиотикам. Роль Mdf также может быть усилена или даже преувеличена при бактериальных инфекциях живых существ по сравнению с тем, что происходит, когда эти жуки живут в лабораторных посудах.
Кроме того, данные, полученные в ходе этого исследовательского проекта, по-видимому, показывают, что роль Mfd в увеличении количества мутаций и повышении устойчивости к антибиотикам в высокой степени сохраняется для всех видов бактерий и не специфична только для нескольких типов патогенов.
Среди нескольких изученных патогенов исследователи особенно интересовались микобактериями, вызывающими туберкулез. Они обнаружили то, что они называют «поразительной» разницей в устойчивости к репрезентативному антибиотику - рифампицину - у штаммов с Mfd и без него.
Вывод о том, что Mfd имеет решающее значение для развития устойчивости к антибиотикам у микобактерий туберкулеза, может иметь потенциальные клинические последствия, отмечают исследователи.
До сих пор неясно, как именно Mfd способствует мутациям и устойчивости к антибиотикам. Одно из выдвинутых объяснений состоит в том, что он готовит почву для склонной к ошибкам репарации ДНК даже на неповрежденных участках. Или это может помешать другим биохимическим путям фиксации ДНК.
Эволюционные анализы в этом исследовании пытались имитировать различные концентрации антибиотиков, которые обычно используются при лечении инфекций у пациентов. Вполне возможно, что Mfd может играть роль в повышении уровня устойчивости к антибиотикам, когда бактерии впервые подвергаются воздействию антибиотиков в количествах, недостаточных для их остановки.
Исследователи также считают, что способность Mfd стимулировать множественные мутации может играть важную роль в развитии множественной лекарственной устойчивости.
Основываясь на своих выводах, исследователи пришли к выводу: «Мы предполагаем, что блокирование факторов эволюции, в частности Mfd, может стать революционной стратегией для преодоления кризиса устойчивости к противомикробным препаратам».
Новый класс антиэволюционных препаратов, нацеленных на Mfd или другие факторы эволюции, которые способствуют мутациям, может дополнить новые противомикробные препараты и облегчить проблему хромосомных мутаций, которые приводят к устойчивости к противомикробным препаратам.
Они добавили, что, в принципе, препараты, предназначенные для борьбы с Mfd, могут применяться совместно с антибиотиками при лечении инфекций. Это может снизить вероятность развития резистентности в начале терапии.
По мнению исследователей, помимо важности снижения устойчивости к антибиотикам, понимание и вмешательство в эволюционную способность клеток могут иметь еще более широкие последствия. К ним относятся сдерживание генетических изменений в раковых клетках и ограничение разнообразия штаммов патогенов, с которыми иммунная система человека пытается справиться.
Дополнительные лекарства, такие как предложенные ингибиторы эволюции, могут, как предсказывают исследователи, повысить эффективность и действенность существующих методов лечения и тем самым расширить арсенал лекарств, доступных для борьбы с инфекциями, устойчивыми к противомикробным препаратам, раком и другими заболеваниями.