На протяжении десятилетий ученые и врачи знали, что бактерии в почве способны производить стрептозотоцин, антибиотик, который также является важным средством лечения некоторых видов рака поджелудочной железы.
Однако было менее ясно, как именно бактериям удалось это сделать.
Во главе с Эмили Бальскус, профессором химии и химической биологии, группа исследователей распутала этот процесс, впервые показав, что соединение производится посредством ферментативного пути, и раскрыв новую химию, которая управляет этим процессом. Исследование описано в статье от 7 февраля, опубликованной в журнале Nature..
Что делает молекулу столь эффективным противораковым средством, так это химическая структура, известная как нитрозамины - то, что Бальскус назвал реактивной «боеголовкой» молекулы.
Известные своей высокой реакционной способностью, нитрозамины, как было показано, токсичны для множества других соединений, и наиболее широко известны за пределами лечения рака как канцерогены, обнаруженные во всем, от табака до колбасных изделий.
«Этот химический мотив имеет большое биологическое значение и был тщательно исследован», - сказал Бальскус. «До нашей работы представление о том, как этот химический мотив возник в биологических системах, включало неферментативную химию - это было просто то, что происходило в правильных условиях».
Бальскус и его коллеги, однако, подозревали, что история может быть более сложной, и решили выяснить, развился ли у бактерий естественный путь производства соединений нитрозаминов.
«Это то, что мы нашли в этой статье», - объяснила она. «Мы обнаружили биосинтетические гены и биосинтетический фермент, который бактерии используют для создания стрептозотоцина.
«И то, что выяснилось, было большим сюрпризом с точки зрения того, как создается эта функциональная группа», - продолжила она. «Потому что оказалось, что он производится с помощью фермента совершенно другим способом, чем все другие известные способы получения нитрозамина. Реакция имеет очень ограниченный прецедент в биологической или синтетической химии, если таковой вообще был».
Бальскус и его коллеги обнаружили железозависимый фермент с двумя разными доменами, каждый из которых катализирует разные этапы процесса.
«Оба этих домена были связаны с другой химией в ферментах, но в контексте этого белка оба делают что-то действительно новое», - сказал Бальскус. «Так что в целом, с чисто химической точки зрения, это очень интересный фермент».
Это не менее интересно и с биологической точки зрения, добавила она, поскольку впервые показывает, что биология выработала особый путь производства нитрозаминов.
«И когда мы ищем в бактериальных геномах ферменты, похожие на этот, мы видим их много, в том числе некоторые в генных кластерах патогенов человека и организмов, живущих в симбиозе с растениями», - сказал Бальскус. «Поэтому кажется, что мы недооценили то, как природа может использовать соединения, подобные этому. Открытие того, что существуют специальные ферменты для создания функциональной группы этого типа, и тот факт, что она может производиться столь многими типами микробов, предполагает важную роль для его биологии."
В дальнейшем, по словам Бальскус, она работает с коллегами, чтобы понять, как фермент работает на молекулярном уровне, и лучше понять промежуточные этапы производства нитрозамина.
Бальскус также надеется выяснить, используют ли другие бактерии, особенно патогены для человека, аналогичные ферменты для производства потенциально токсичных соединений и каким образом.
«Вопрос, на который мы хотим ответить, заключается в том, позволяет ли этот новый тип фермента человеческим патогенам делать что-то, что повреждает хозяина», - сказала она. «Теперь, когда мы обнаружили эти кластеры генов, мы можем начать задаваться вопросом, что могут делать эти другие соединения, содержащие N-нитрозамины».