Схема тела организма, созданная в течение тысячелетий эволюционных проб и ошибок, настолько тонко отрегулирована, что даже незначительное отклонение может нанести ущерб индивидуальному выживанию и репродуктивному успеху. Теперь исследователи из Университета Цукуба объяснили работу фермента, лизиндеметилазы 7a (kdm7a), который способствует правильному развитию мышиного эмбриона от кончика до хвоста, «согласно плану», модулируя экспрессию Hox-генов. Так как эти гены, главные регуляторы эмбрионального морфогенеза, были в высокой степени законсервированы в ходе эволюции, то полученные данные в той или иной степени применимы к низшим видам и ко всем позвоночным, включая нас.
Это поразительный факт, что одноклеточная зигота, образовавшаяся при оплодотворении, содержит всю информацию, необходимую для развития в многоклеточный организм огромной сложности, организованный в строго упорядоченной симметрии. Как эти данные шифруются и расшифровываются, становится все более загадкой, поскольку новые ответы лишь поднимают новые вопросы. Hox-гены выделяют области вдоль оси голова-хвост развивающегося эмбриона для развития соответствующих структур; у позвоночных они определяют количество и последовательность форм позвоночных костей.
Некоторые ферменты, модифицирующие гистоны, участвуют как в нормальном морфогенезе, так и в заболеваниях. Используя технологию редактирования генов CRISPR-Cas9, исследовательская группа впервые разработала мышей с нокаутом (Kdm7a?/?) путем введения мутации сдвига рамки считывания. В результате они получили мышей, несущих мутации укороченных белков Kdm7a, лишенных деметилазной активности.
Исследователи проанализировали постнатальные препараты скелета как мышей дикого типа, так и мышей Kdm7a-/-. Доктор Ясухару Канки, старший автор, описывает результаты. «Как и ожидалось, все мыши дикого типа показали нормальный осевой скелет. Интересно, что все мыши Kdm7a?/? и некоторые гетерозиготные мутанты демонстрировали трансформацию позвонков; некоторые позвонки приобрели характеристики и придатки своих передних соседей».
Затем исследователи использовали секвенирование РНК для изучения экспрессии генов Hox во время эмбриогенеза. Их результаты подтверждают функциональную роль Kdm7a-опосредованного контроля транскрипции, особенно расположенных сзади Hox-генов, и предполагают, что может быть задействована регуляция репрессивной гистоновой метки H3K9me2..
«Наши данные помогают объяснить морфогенез вдоль передней/задней оси у эмбриона мыши и, соответственно, у всех позвоночных, включая человека», - говорит доктор Канки. «Расшифровка взаимодействия различных генетических и эпигенетических детерминант эмбрионального морфогенеза, а также лежащих в основе молекулярных механизмов расширяет наши знания об эволюционной биологии развития и может помочь в понимании болезней."